脂溶性维生素（主要包括维生素A、D、E和K）是维持机体生理稳态、调节细胞代谢及预防慢性疾病必不可少的高价值微量营养素。由于全球市场需求持续激增，其商业化生产目前仍严重依赖于使用石油基底物的化学合成或对动植物资源的直接提取。然而，植物提取受限于自然资源的可用性和高昂的纯化成本，而化学合成则面临反应条件严苛、有毒试剂残留以及高碳足迹等问题。这些传统路线不仅原子经济性低，而且会造成严重的环境污染，难以满足现代工业对绿色制造的迫切需求。

[SynBioCon] 获悉，中国工程院院士、北京化工大学谭天伟教授团队在专刊发表文章“Sustainable biomanufacturing of fat-soluble vitamins: Rewiring carbon flux and green carbon management”，对脂溶性维生素绿色生物合成的进展进行了全面文献回顾，论述了如何利用合成生物学和代谢工程手段重塑碳通量，以实现脂溶性维生素的可持续“绿碳”制造。

本综述的核心理念在于推进“绿碳”策略，即利用微生物细胞工厂将可再生碳源转化为复杂的脂溶性维生素分子，从而从根本上减少污染，实现精细化工行业的碳闭环循环。尽管各类脂溶性维生素在最终化学结构和生理功能上存在显著差异，但它们的核心骨架或关键侧链均源自高度保守的萜类（类异戊二烯）代谢网络。文章的总体架构围绕重构细胞的中心代谢展开，重点阐述了如何通过甲羟戊酸（MVA）途径或甲基赤藓醇磷酸（MEP）途径，将碳通量高效引导至合成所有脂溶性维生素的两个核心碳节点——法尼基焦磷酸（FPP）和香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）。

2.1 维生素A：异源代谢途径的模块化重构与底盘适配

天然维生素A的合成跨越了植物与动物的代谢界限。研究人员通过合成生物学在微生物体内成功重构了这一复杂的异源途径，将其拆解为三大核心模块：前体供应模块（通过MVA或MEP途径合成IPP/DMAPP）、骨架延伸与环化模块（生成β-胡萝卜素），以及裂解与还原模块（转化为视黄醇）。在底盘选择上，非传统产油酵母（如解脂耶氏酵母）由于能利用丰富的胞内脂滴隔离高亲脂性的视黄醇，展现出极佳的抗毒性优势；结合关键裂解酶（如BCO）的定向进化与辅因子工程，极大提升了合成效能。

2.2 维生素D：酵母内源甾醇通路的重塑与全细胞催化

维生素D₃的绿色制造高度依赖于其核心前体7-脱氢胆固醇（7-DHC）的微生物积累。研究人员巧妙利用酵母天然完整的MVA和甾醇（ERG）合成网络，通过引入异源的DHCR24酶，并采用“推拉结合”策略（如敲除竞争性的ERG5/ERG6基因），成功将碳通量重定向至7-DHC。结合过氧化物酶体与内质网的亚细胞区室化工程，显著减少了中间体泄露。此外，还特别论述了利用微生物全细胞生物催化（如引入P450催化系统），将维生素D₃高区域选择性地转化为高价值活性药物骨化二醇（25-羟基维生素D₃）的最新进展。

2.3 维生素E：双前体通路的协同与高价值生育三烯酚的合成

维生素E的从头合成需要两个独立上游代谢网络的紧密协同：提供芳香族核心环的莽草酸途径，以及提供疏水侧链的MEP途径。该综述详细解析了生育三烯酚与生育酚在缩合节点的关键分歧（HGGT与HPT酶的不同催化路径）。为了在微生物中高效合成具有极高生物活性但自然界丰度极低的生育三烯酚，研究人员通过截短植物源酶的信号肽以适应真核底盘，并对关键的生育酚环化酶（TC）进行半理性设计。结合转运蛋白工程与原位双相萃取，有效解决了大分子疏水产物在胞内积累带来的代谢负担。

2.4 维生素K：多模块全局代谢调控与智能动态平衡

长效高活性的维生素K₂（MK-7）在食品级底盘枯草芽孢杆菌中的合成，涉及极其复杂的碳代谢网络，包含MEP、莽草酸（SA）及泛醌三大核心模块。针对其超长的碳链组装及庞大的辅因子（NADPH）消耗，当前的顶尖策略采用全局模块化调控：不仅引入异源MVA途径构建双源平行网络以打破碳通量上限，还开发了基于群体感应（QS）及代谢物响应的智能动态基因线路。这种时空调控机制完美平衡了菌体生长与产物合成的矛盾；结合末端甲基化酶（MenG）的改造与膜脂工程，成功打通了MK-7的大规模工业发酵路线。

脂溶性维生素的微生物制造正经历从经验性的途径构建向智能化设计和可持续碳管理的深刻范式转变。尽管目前在碳重定向、代谢通量平衡及下游纯化方面仍存在瓶颈，但通过人工智能辅助定向进化、区室化工程以及代谢网络模型指导实验设计的深度融合，细胞工厂的合成效能将得到进一步释放。未来，推动发酵原料从传统糖类向可再生废弃生物质或C1化合物过渡，将彻底打破精细化工对化石资源的依赖，为全球营养与健康产业提供低成本、高效率且生态友好的终极解决方案，积极助力“双碳”目标的早日实现。

来源：Green Carbon

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